L'inaugurazione del nuovo reparto d'urgenza del Chicago Med viene interrotta dall'arrivo dei feriti di un disastro ferroviario.

I medici del Chicago Med si occupano del caso di una ragazza che ha partorito per strada, intervengono anche Roman e Burgess di Chicago PD per scoprire chi è la ragazza e come è successo tutto questo.

Connor Rhodes si occupa di un uomo a cui è caduto addosso un lampadario conficcandosi dentro il corpo. Questo uomo è il fidanzato della figlia del famoso e ricco imprenditore Donald Rhodes il quale, oltre ad avere il famoso negozio di abbigliamento "Rhodes" ha finanziato la costruzione del Chicago Med.

L'episodio si apre con una sparatoria in un cinema affollato e all'ospedale arrivano molte persone che sono state schiacciate dalla folla, nel frattempo tutte le colleghe di Natalie sostengono che tra lei e il dottor Halstead ci potrebbe essere dell'interesse, ma Nathalie nega dicendo che sono solo amici.

(2a parte CROSSOVER - (1) Chicago Fire 4x10 (3) Chicago PD 3x10) Sam e Connor devono curare uno dei pompieri della caserma dei pompieri del 51° distretto che versa in gravi condizioni, mentre Natalie si prepara alla gravidanza. Il caso di una donna in fin di vita sembra essere simile a quello di altri pazienti.

Tra Connor e Halstead ci sono varie discussioni in seguito a una operazione su una ragazza che da segni di iberbazione ,la quale risulterà essere una clandestina.

Al Chicago Med si presentano dei feriti in seguito ad un incidente stradale causato da un pirata della strada scappato a bordo di un'auto rubata.

Will e Natalie, rientrata al lavoro dal congedo di maternità, si occupano di una bambina con un vari problemi clinici, il cui padre potrebbe averla riempita di farmaci.

Will e Natalie assistono una paziente, Jennifer Baker, che da anni lotta contro il cancro nonostante numerose terapie.

Will è sotto osservazione da parte dell'ospedale per via dell'azione legale della famiglia Baker e rischia il licenziamento.

Ethan deve affrontare un dilemma morale quando un paziente vuole far rimuovere il dispositivo che permette al suo cuore di funzionare.

Una poliziotta arresta Maggie per essersi opposta a prelevare del sangue da un paziente responsabile di un incidente per probabile guida in stato di ebbrezza. Il paziente doveva essere operato subito e la poliziotta ha arrestato Maggie perché ha dato priorità al paziente e non alla poliziotta.

Natalie è alle prese con un giovane paziente che ha ingoiato due magneti e rischia danni irreparabili allo stomaco.

Natalie chiede al dottor Charles di incontrare una famiglia con un segreto agghiacciante: Il dottore scoprirà che il figlio più grande che ha solo 10 anni ha un problema comportamentale e fa del male al fratellino e pure alla mamma.

Vecchie rivalita’ tornano alla luce quando Will cura un compagno di liceo. Il dottor Choi si occupa di una donna incinta che sta avendo le contrazioni a sole 32 settimane di gravidanza.

Al Chicago Med arriva d’urgenza una coppia. La donna, Laura, afferma di essere una neurologa, e spiega ai medici che suo marito è affetto da “Demenza da corpi di Lewy”.

April e Will hanno uno scontro per il trattamento di un paziente alcolista perché sono in disaccordo su quale sia il giusto trattamento per lui, mentre Natalie è disperata dopo aver perso la fede nuziale e avrà la "sindrome dal cuore spezzato", un dolore molto simili ad un infarto.

Il Dr. Dawney arriva in ospedale con l'ambulanza, viene operato d'urgenza da Connor di nuovo al fegato,ma scopre che il tumore si è esteso al cervello e non è curabile.