Satoru Mikami, impiegato trentasettenne, muore accoltellato mentre protegge un collega e si risveglia in una caverna di un mondo fantasy, reincarnato in uno slime privo di vista e udito. Mentre impara a sfruttare i poteri nati dai suoi ultimi pensieri, incontra Veldra, un antico drago sigillato lì da secoli e affamato di compagnia.

Lo slime riceve da Veldra il nome di Rimuru Tempest e promette di aiutarlo a spezzare il sigillo. Uscito finalmente dalla caverna grazie a tre avventurieri di passaggio, si imbatte in un villaggio di goblin allo stremo: i lupi Direwolf li stanno decimando, e ora chiedono aiuto proprio a lui.

Rimuru guida i goblin contro il branco di Direwolf e, a battaglia conclusa, convince vincitori e vinti a convivere. Il gesto con cui li accoglie tutti avrà però conseguenze che nemmeno lui immaginava, e che lo lasceranno privo di forze per giorni. Nasce così l'idea di cercare artigiani nel regno dei nani.

Arrivato a Dwargon con il goblin Gobta, Rimuru finisce dietro le sbarre dopo una rissa e ne esce solo grazie alle sue pozioni. L'incontro con il fabbro Kaijin apre la strada a un accordo vantaggioso per entrambi, ma i festeggiamenti in una taverna elfica vengono interrotti da una presenza inattesa.

Un'indovina elfa mostra a Rimuru una visione della persona a lui destinata. Poco dopo, l'arroganza del ministro Vesta trascina lui e i nani davanti a un tribunale, dove a giudicarli sarà il re eroico Gazehr Dwargo in persona, un uomo che con Kaijin ha vecchi conti in sospeso.

Gli avventurieri incontrati nella caverna tornano nella foresta per indagare sulla scomparsa di Veldra, accompagnati da una misteriosa ragazza mascherata. Quando Rimuru li salva da un pericolo, riconosce in lei il volto della visione: Shizu, evocata dal Giappone in tempo di guerra e portatrice di un fardello che non ha scelto.

Il ricordo più doloroso di Shizu riaffiora proprio quando lo spirito di fuoco Ifrit riprende il controllo del suo corpo e scatena le fiamme sul villaggio. Con i suoi attacchi d'acqua inutili contro un simile avversario, Rimuru deve trovare un altro modo per fermarlo e liberare la ragazza.

Shizu racconta a Rimuru dell'Eroe che un tempo la prese con sé e poi sparì nel nulla. Sentendo che il suo tempo sta per finire, gli rivolge un'ultima, sorprendente richiesta. Nel frattempo, un uomo mascherato di nome Gelmud recluta un orco e gli affida un nome, con l'intenzione di scatenare una catastrofe nella foresta.

Mentre prende confidenza con la forma e i poteri ereditati, Rimuru scopre di essere privo di sesso. La quiete dura poco: un gruppo di ogre piomba sul villaggio dei goblin accusandolo di manovrare gli orchi che hanno distrutto il loro paese. Servirà molto più di una spiegazione per evitare il massacro.

Chiarito che dietro l'attacco al villaggio degli ogre c'era Gelmud, Rimuru propone loro un'alleanza e conferisce un nome a ciascuno: Benimaru, Shuna, Shion, Hakuro, Souei e Kurobe. Altrove, il capo degli uomini lucertola intuisce che a guidare le migliaia di orchi in marcia c'è un vero Lord.

Gabil, figlio del capo degli uomini lucertola, si presenta al villaggio pretendendo che tutti si mettano ai suoi ordini contro gli orchi. A rispondere alla provocazione è Gobta, in un duello che si rivela molto più breve del previsto. Poco dopo, la driade Treyni avanza a Rimuru una richiesta ben più seria.

Treyni svela la natura dell'abilità che spinge gli orchi a divorare qualsiasi cosa, compresi i propri simili, per farsi più forti. Mentre Rimuru manda Souei a trattare un'alleanza, tra gli uomini lucertola le parole di un misterioso messaggero fanno breccia in Gabil, che decide di prendere in mano la situazione.

La sorella di Gabil raggiunge Rimuru e lo implora di salvare il padre e il suo popolo dal colpo di mano del fratello. Sul campo, intanto, gli uomini lucertola scoprono a proprie spese di che cosa siano capaci gli orchi. Mentre Treyni si occupa di Gelmud e del suo messaggero, il gruppo di Rimuru entra finalmente in battaglia.

Gelmud esce allo scoperto e rivela di aver creato il Lord degli orchi per farne un Re demone, ma le cose gli sfuggono di mano. Davanti a un avversario troppo potente perfino per i kijin, Rimuru si trova a fronteggiarlo da solo e scopre che cosa spinse davvero quell'orco a divorare ogni cosa.

Rimuru fonda l'alleanza che unisce goblin, uomini lucertola e orchi, ritrovandosi suo malgrado a guidarla. Tre mesi più tardi, la notizia della caduta del Lord degli orchi arriva a re Gazehr, che si presenta al villaggio con il suo esercito per sfidare Rimuru a duello e capire con chi abbia realmente a che fare.

Gazehr torna in visita portando con sé Vesta, mentre Gabil e i suoi ricevono un nome da Rimuru e cambiano forma. Poco dopo, la voce della sconfitta del Lord degli orchi raggiunge quattro Re demoni, e una di loro, Milim Nava, decide di andare a vedere di persona chi sia questo slime. Il villaggio non è pronto.

Vesta mette a punto una pozione all'altezza di quelle di Rimuru, aprendo la strada a nuovi commerci. Ma la quiete dura poco: Phobio, uomo bestia al servizio del Re demone Carrion, arriva a Tempest con intenzioni tutt'altro che amichevoli. Nel frattempo il Re demone Clayman si interessa a una creatura sigillata da tempo.

Umiliato e furioso, Phobio viene avvicinato da due arlecchini che gli offrono il potere per vendicarsi: gli basterà rompere un sigillo e lasciarsi possedere. Quando Trya avverte Rimuru di ciò che è stato liberato, Tempest e l'impero di Dwargon si preparano in fretta a una battaglia che nessuno può permettersi di perdere.

Affiancato dai cavalieri su pegaso di Dwargon, Rimuru affronta le creature evocate dal cielo e poi il mostro stesso, scoprendo però che il suo vero bersaglio non è Tempest. Dopo lo scontro emerge finalmente chi abbia mosso i fili di tutti i guai degli ultimi tempi.

Durante i festeggiamenti per la vittoria, Rimuru sogna il rimpianto più grande di Shizu: cinque bambini strappati al loro mondo e affidati a lei. Partito per il regno di Ingrassia, incontra Yuuki Kagurazaka, che gli affida la classe ma gli rivela anche quanto poco tempo resti a quei ragazzi.

Gli allievi non hanno alcuna intenzione di rispettare il nuovo insegnante, così Rimuru decide di mostrare loro la differenza di livello sul campo. Convinto che esista un modo per salvarli, si rivolge a Treyni, che gli parla di un luogo dimenticato: la dimora degli spiriti, il cui ingresso nessuno sa più trovare.

Rimuru e i ragazzi si addentrano nella dimora degli spiriti, dove un labirinto e un golem li attendono per metterli alla prova. La minuscola creatura che li ha sfidati si presenta come Ramiris, uno dei dieci Re demoni, e nel raccontare la propria storia svela anche il passato di chi evocò Shizu.

Uno dopo l'altro, i ragazzi chiamano a sé gli spiriti che dovrebbero salvarli. Quando però compare una presenza che nemmeno Ramiris riesce a fermare, e a cui Veldra reagisce dall'interno di Rimuru, il rituale prende una direzione che nessuno aveva previsto.

Storia autoconclusiva ambientata nel passato di Shizu. Evocata insieme ad altri avventurieri per fermare un demone nel regno di Filtwood, la ragazza si ritrova in un castello dove nessuno è ciò che dice di essere, e incrocia la lama con un essere che si fa chiamare Kuro e che sembra divertirsi troppo.