Mackenzie Allen, il Vice Presidente degli Stati Uniti, ha un importante decisione da prendere: accogliere o meno la richiesta del Presidente in fin di vita e quindi farsi da parte per lasciare la carica a un'altra persona, o continuare il suo mandato e prendere in mano le redini della nazione quando verrà il momento dalla dipartita del Presidente.

Mackenzie si sta abituando alla sua nuova carica presidenziale e come primo incarico ufficiale deve designare il suo Vice. Nathan Templeton intende approfittare della situazione a suo vantaggio. La figlia di Mackenzie, Rebecca, è disperata perchè non riesce a trovare il suo diario e teme che le informazioni contenute all'interno possano nuocere all'immagine pubblica di sua madre.

La nuova amministrazione deve affrontare la sua prima crisi nazionale: la morte di nove agenti della DEA in America Latina costringe Mackenzie a dover fare i conti con un leader corrotto. Nel frattempo un ex membro dello staff di Warren Keaton, il candidato alla vicepresidenza designato da Mac, si fa avanti con Nathan Templeton, offrendogli delle informazioni potenzialmente pericolose per il futuro Vice. I figli di Mackenzie continuano a frequentare la scuola pubblica, ma ovviamente con la scorta dei servizi segreti e con il fastidioso coro di flash e paparazzi, causando disagio alla timida Rebecca.

Tutti gli occhi sono puntati su Mackenzie e sull'imminente summit ufficiale con il Presidente Russo. Templeton coglie l'occasione al volo e cerca di "rubare" l'attenzione della stampa; Nathan è deciso a distruggere l'immagine pubblica di Mac e giura di annientarla in vista delle prossime elezioni. Nel frattempo, Rod, il marito di Mac, si cala nei panni del First Gentleman e si prepara a ricevere la sua prima cena di Stato con il Presidente Russo e sua moglie.

Durante l'annuncio ufficiale del nuovo Consulente per la Sicurezza Nazionale, Anthony Prado, Mac è colta alla sprovvista dalla notizia di un terrorista che ha introdotto degli esplosivi nel Paese attraverso il confine Canadese. Il Presidente e il Procuratore Generale non sono d'accordo su come gestire la situazione e ovviamente Templeton usa la cosa a suo vantaggio. Nel frattempo la piccola Amy cerca disperatamente di vivere la sua vita come una bimba normale, ma mentre tutti gli altri bambini sono in giro per celebrare Halloween, Amy si deve accontentare di una festa alla Casa Bianca per motivi di sicurezza. Horace dal canto suo comincia a subire lo stress di avere la famiglia più famosa d'America.

Mackanzie e Templeton si recano in Florida dove un uragano ha devastato lo Stato. Mentre stanno valutando i danni subiti, Mac viene informata che al largo della costa c'è una situazione critica con una petroliera che potrebbe creare un terribile danno ambientale. Nel frattempo Rod sta considerando una proposta che riguarda il mondo dello sport.

Un libro-scandalo, contenente particolari confidenziali sulla vita privata di Mac, raggiunge immediatamente le vette delle classifiche. Come se non bastasse, il passato di Warren Keaton desta qualche sospetto, proprio alla vigilia della sua nomina a Vice Presidente.

Il Presidente Allen annuncia un cambio di direzione nella nuova amministrazione; in seguito alla sua decisione, Mac si rende conto che ha bisogno di alleati per sostenere il suo ruolo e decide di affidare a Rod, il suo più intimo consigliere, un incario ufficiale.

Per il Giorno del Ringraziamento Mac si ritrova con un menu ricco di sorprese: un caso di pena di morte che è stato rinviato alla Corte Suprema, la chiusura di una base militare nella sua città natale e come ciliegina sulla torta, una visita da parte di sua madre. Lo staff presidenziale si arricchisce di un nuovo elemento per gestire le relazioni con i media.

Il Presidente Allen è costretta a chiedere aiuto al governo della Corea del Nord a causa di un sottomarino in avaria al largo delle acque costiere coreane. Nel frattempo la famiglia presidenziale comincia a organizzarsi per le rielezioni.

Mac tenta di risolvere la crisi al largo della costa asiatica e al tempo stesso di calmare gli animi all'interno del suo staff che premono per un intervento armato, nel frattempo una fuga di notizie dal Governo Cinese minaccia di creare un conflitto nucleare con la Corea del Nord. Jayne Murray riceve un'offerta dal Nathan Templeton per il ruolo di Direttore dello Staff e il portavoce della moglie di Nathan la incoraggia a cogliere l'occasione.

Mac e Templeton si recano ad una commemorazione dedicata al defunto Presidente Bridge e l'Air Force One viene preso in ostaggio da un ragazzo che pretende un colloquio con il Presidente. Nel frattempo, Rebecca e Horace approfittano per organizzare una festa con alcuni amici.

Mentre Mac è impegnata con il messaggio annuale indirizzato al Congresso, Rod viene sorpreso dai media in una posizione imbarazzante mentre tenta di evitare i paparazzi all'entrata di una pizzeria. Templeton tenta di sabotare il progetto avviato da Mac per i Senzatetto. Dick e Jayne, che è tornata a essere il capo dello staff di Nathan, si danno appuntamento per una cena galante.

Carl Brantley, riceve un duro colpo alla carriera e la stampa ci va a nozze, Mac tuttavia decide di sostenere l'amico e di nominarlo come prossimo candidato alla carica di Procuratore Generale. Un aereo militare che trasporta armi sparisce mentre sta sorvolando il Pakistan e il Vice Presidente Keaton prende in mano le redini della situazione. Nel frattempo Rod cerca di assestare la vita domestica nella routine quotidiana, ma Kate scompare, lasciando Rod nel bel mezzo di una crisi.

Mac chiede al Procuratore Generale di occuparsi di una situazione a rischio in Maryland, sua città natia. Inoltre il Presidente deve vedersela con le conseguenze dell'incidente aereo sul territorio Pakistano: il cargo trasportava missili terra-aria che ora sono scomparsi e si teme che una cellula di terroristi possa averli trafugati.Templeton sta raccogliendo consensi per la sua proposta di legge per gli abusi domestici che si focalizza sulla severità delle pene inflitte ; nel frattempo Vince sta organizzando una cerimonia per scambiarsi i voti col suo partner e Dickie suggerisce che invitare Mac alla festa potrebbe danneggiarla durante le elezioni.

Mentre si trova sull'Air Force One Mac si sente male e ben presto è chiaro che la sua appendice è severamente infiammata. Il vice presidente non è disponibile e così Templeton, portavoce della Casa Bianca, è il successore designato nella linea di comando. Durante l'assenza del Presidente, Nathan si trova ad affrontare lo sciopero delle linee aeree che minaccia di bloccare gli spostamenti durante il Memorial Day.

È il compleanno di Mac, ma purtroppo il Presidente non ha mai un giorno di riposo: dei cittadini Americani sono presi in ostaggio da un gruppo di paramilitari Kurdi in Turchia. Nel frattempo la ricerca del nuovo vice presidente continua e Dickie raccomanda cautela in quanto la scelta influenzerà l'opinione pubblica.

Mac è decisa a ratificare l'Emendamento per la Parità dei Diritti e la sua decisione scatena dei dibattiti all'interno del suo staff e della sua stessa famiglia. Nel frattempo, durante una campagna di sensibilizzazione per le imminenti elezioni, Templeton si fa prendere la mano e trasforma l'incontro in un dibattito presidenziale. Rebecca scopre finalmente l'identità del suo misterioso amico virtuale.