Viaggiando indietro nel tempo dal 2043 al 2015, James Cole chiede aiuto alla virologa Cassie Railly per rintracciare un ex agente della NSA e fermare un'epidemia.

Jones è convinta che il collegamento con l'esercito delle 12 scimmie sia da ricercare in un ospedale psichiatrico e manda Cole nel 2015 a indagare.

Cole interroga il dottor Henri Toussaint, l'unica persona, oltre a Jennifer, a sapere della stanza della notte e del luogo in cui si trova il virus.

Jones, Cole e Ramse lottano per salvare la macchina del tempo, quando il suo santuario viene invaso da un gruppo di vecchie conoscenze.

Il comportamento frettoloso di Jones e Cole preoccupa Ramse. Cole torna nel 2015 per investigare sulla stanza della notte.

Bloccato in un loop temporale, Cole deve uscire dalla realtà alternativa del 2043 e unirsi ad Aaron per impedire l'omicidio di Cassie e ripristinare la linea temporale.

Cole, Cassie e Aaron iniziano a cercare il collegamento della CIA all'operazione Cavallo di Troia. La dedizione di Cassie alla missione viene messa alla prova.

Jones e Ramse, demoralizzati per la scomparsa di Cole, tramano per ottenere un nucleo energetico con cui alimentare la macchina del tempo. Cassie cerca Cole nel 2015.

Ancora bloccato nel 2017, Cole vede in TV il comunicato di Cassie sull'epidemia. Tornato nel 2043, Jones respinge le accuse di Foster su una cura.

Ramse e Cole restano in disaccordo sul modo migliore per proteggere il futuro. Cole torna nel 2015 alla ricerca del dottore che ha creato il virus.

Nella Tokyo del 1987 si verificano eventi di vasta portata. Gli amici diventano nemici e qualcuno sembra trionfare, assicurando la diffusione del virus.

Mentre Cole, ferito, finisce nel 2015, tocca a Cassie e a una giovane Jones ordire un piano per far rivivere James.

Libero arbitrio e destino si scontrano quando le azioni di Cole minacciano di minare l'esercito e un nuovo viaggiatore del tempo entra in scena.