Dante, un mercenario soprannaturale, viene assunto come guardia del corpo di una giovane orfana che è l'erede di una grande fortuna. Deve proteggerla dai demoni inviati da coloro che vogliono l'eredità per se stessi.

Dante accetta riluttante una missione di Lady per fermare una motocicletta posseduta dal demonio chiamata "Occhio rosso" che infesta l'autostrada.

La figlia del sindaco inizia a vedere un uomo misterioso dietro suo padre. Sospettato che l'uomo sia un demone mascherato, Dante viene mandato a indagare e finisce in qualcosa di più grande di una semplice storia d'amore.

Lady incontra una strana donna-demone che ha una tecnica simile a un lampo. Più tardi viene rivelato che la strana donna è Trish, ex partner di Dante.

Dante si ritrova seguito da un cliente di un ristorante locale, che sta cercando di scoprire i segreti del cacciatore di demoni, per impressionare una cameriera locale che gli piace.

Dante viene assunto per proteggere i cacciatori di tesori da un demone sonico. I flashback mostrano come una regina del rock, Elena Hudson, fosse disposta a dare tutto per essere popolare, solo per poi vedere i suoi fan diventare violenti zombi dipendenti dalla sua musica, ed Elena stessa venire assorbita dal demone.

Un uomo riceve una visita da una maschera demoniaca che afferma di poter soddisfare qualsiasi desiderio. I desideri richiesti non vengono avverati, e invece qualcosa che non voleva che accadesse si verifica, e l'uomo finisce in una prigione, ritenuta impossibile da evadere. Dante viene assunto da un ospite del passato per farlo uscire dalla prigione e deve trovare un modo per affrontare il demone del desiderio.

Un uomo di nome Aaron continua a insistere sul fatto che Dante è il suo amico d'infanzia Tony e che lui e sua madre vivevano in una piccola città prima di essere banditi dalla gente della città, dopo che un diavolo aveva attaccato la città 20 anni fa.

Dante partecipa ad un torneo di poker ad alto rischio in cui i giocatori stanno perdendo molto più dei loro soldi.

Dante viene attaccato da Barusa, un ex servitore di Sparda che ora cerca il potere del Cavaliere oscuro leggendario. Nel frattempo, il fratello di Barusa cerca di trovare un modo per impedire la lotta tra Dante e Barusa.

Dante incontra la madre di Patty, e i piani accuratamente messi a punto di Sid arrivano a buon fine quando finalmente imbriglia il potere di Abigail, un demone che ha combattuto contro Mundus.

Con Dante impalato e crocifisso nella dimensione demoniaca, tocca a Lady, Trish, Morrison e Patty tenere a bada l'assalto finale di Sid / Abigail al mondo.