I fratelli Seth e Richie Gecko, stanno scappando verso il confine messicano dopo una rapina in banca che ha causato molte vittime. Durante una sosta ad un bar si scontrano con lo sceriffo Earl McGraw e l’agente Freddie Gonzalez.

Le allucinazioni di Richie si intensificano e Seth teme che suo fratello stia perdendo contatto con la realtà. Nonostante sia stato allontanato dal caso, Gonzales continua la caccia ai fratelli Gecko per conto suo, convinto che uno dei due abbia ucciso un membro del cartello di droga. Nel frattempo, sei mesi dopo la morte accidentale di sua moglie, Jacob Fuller porta la sua famiglia in vacanza.

I fratelli Gecko ed il loro ostaggio si fermano al Dew Drop Inn e Seth si incontra con la moglie. Gonzalez chiede aiuto al professo Tanner per capire meglio i simboli ritrovati e Tanner spiega che si tratta di una setta che venera il sangue, una setta di cui Carlos fa parte. Il camper dei Fuller ha un guasto proprio nelle vicinanze del bar.

I fratelli Gecko tentano di lasciare l'hotel prendendo in ostaggio la famiglia Fuller, ma l’arrivo di Freddie complica la situazione. Anche Gonzalez comincia ad avere delle allucinazioni una volta entrato in possesso del coltello di Richie.

Dopo una fuga rocambolesca dal motel, Seth conduce il camper dei Fuller al punto di dove intende oltrepassare il confine. Richie è preso da un attacco di panico, ma Jacob prende in mano la situazione e fa' sì che i figli rimangano al sicuro mentre il camper oltrepassa la linea di confine.

I Fuller, i fratelli Gecko, Gonzalez, Carlos ed il professor Tanner convergono al Titty Twister, un bar situato nel deserto messicano. Improvvisamente Santanico Pandemonium, sale sul palco e comincia il suo show. Richie si rende conto che Santanico è la donna delle sue visioni.

Ben presto il Titty Twister si rivela un posto estremamente pericoloso, Carlos, Santanico e gli altri membri del gruppo attaccano i presenti, i Fuller, ed i fratelli Gecko riescono a fuggire. Ma Santanico ed i suoi schiavi preparano un secondo attacco.

Santanico cerca di trasformare Richie, nel frattempo, Carlos si confronta col suo destino. Seth i Fuller ed il professor Tanner, qui conosciuto come Sex Machine, lottano nel tempio dove trovano un inaspettato alleato.

Seth e Richie devono affrontare il labirinto all'interno del tempio e per farlo Seth deve rivivere la rapina in banca che lo ha spedito in carcere.. Jacob e Kate sono costretti a confrontarsi con la trasformazione di Scott, mentre Freddie scopre una nuova pista per il caso dell’assassino del cartello.

Richie libera Santanico e insieme lasciano il tempio. Scott è un'anima persa e morde Jacob che viene ucciso da sua figlia Katie. Gonzalez fa un accordo per la sua libertà e si dirige verso casa. L'arrivo dell'alba permette ai sopravvissuti di uscire dal bar e Seth e Katie vanno via insieme.