Martin Riggs, un ex-Navy SEAL oggi poliziotto, dopo la morte della moglie e di suo figlio decide di ripartire da zero trasferendosi a Los Angeles. Martin ha come partner il detective Roger Murtaugh tornato a lavorare dopo un attacco di cuore.

Riggs e Murtaugh sono chiamati per una denuncia di schiamazzi a casa di un famoso pugile, qui si trovano coinvolti in un caso legato ad alcuni trafficanti di armi. Riggs è coinvolto emotivamente nel caso quando scopre che uno dei loro obiettivi è una donna incinta che gli ricorda la defunta moglie. Nel frattempo, Trish si preoccupa per la salute del marito Murtaugh.

Riggs e Murtaugh sono sulle tracce di un famoso cartello della droga, Riggs eccede nei vizi pur di non affrontare la morte della moglie mentre Murtaugh e Trish faticano a ritagliarsi uno spazio tutto per loro.

Una serie di furti avvengono nel quartiere di Murtaugh. Nel frattempo, Roger Jr. si riconnette con un vecchio amico che potrebbe essere coinvolto in attività criminali.

Murtaugh scava in profondità nella psiche di un ex Navy Seal che è ricercato per attività criminali scoprendo delle somiglianze caratteriali con Riggs. Il collegamento tra Riggs e il sospettato rischia di interferire con il caso.

L'indagine di omicidio su una giovane modella conduce Riggs e Murtaugh a scoprire i vizi di una delle famiglie più ricche di Los Angeles. Riggs scopre che un vecchio amico della moglie è legato al caso. A casa, Murtaugh è scioccato quando viene a sapere che sua figlia sta inviando foto piccanti al suo nuovo fidanzato.

Mentre indagano su un omicidio, Riggs e Murtaugh interferiscono con un'indagine in corso della DEA. Nel frattempo, Trish e i ragazzi stanno visitando i college e a casa Murtaugh è solo con la bambina mentre Riggs ha difficoltà a dormire a causa di un sogno ricorrente su Miranda.

Un furto a un casinò si conclude con un omicidio, Riggs fa amicizia con l'unico testimone credibile, un bambino di otto anni. Murtaugh fa alcune acrobazie pericolose, nel tentativo di dimostrare a tutti che può essere un tipo da moto. Nel frattempo, Riggs pensa a che cosa fare con i soldi che ha ricevuto dalla vendita della casa in Texas.

Le feste di Natale si interrompono quando l’intero dipartimento deve indagare su omicidio legato a Eddie Flores, il nipote squilibrato di un signore della droga che ha dei precedenti con Riggs. Murtaugh è infastidito dalle decorazioni natalizie del vicino.

Riggs e Murtaugh finiscono nel mezzo di una disputa territoriale tra una nuova generazione di spacciatori e una banda di Koreatown. Murtaugh è temporaneamente in coppia con un nuovo partner; Trish tenta di organizzare un appuntamento tra Riggs e una sua collega di lavoro.

Murtaugh e Riggs si scontrano con il Dipartimento dello Sceriffo di Los Angeles nel corso delle indagini per l'omicidio di un Texas Ranger e un possibile caso di abuso di potere.

Dopo che una macchina con un grosso quantitativo di cocaina è stata rubata, Riggs e Murtaugh si ritrovano coinvolti in un grosso giro di auto rubate.

Riggs e Murtaugh indagano su una serie di crimini violenti con una matrice comune, le vittime sono membri della stessa chiesa. Riggs sente il peso del primo anniversario della morte di Miranda. Trish e Roger sono in disaccordo con RJ sul suo futuro.

Un incidente d'auto rivela che Cahill è il bersaglio di uno stalker omicida; Riggs è ossessionato dal passato di Murtaugh dopo aver trovato il suo fascicolo nell'ufficio di Cahill; Roger e Trish scoprono che la figlia ha una carta d'identità falsa.

Riggs e Murtaugh sono costretti a lavorare nuovamente con l'agente della DEA Karen Palmer per proteggere Leo Getz, un avvocato legato al Cartello. Nel frattempo, Riggs comincia a vedere l’Agente Palmer sotto una nuova luce, mentre Murtaugh è preoccupato per una decisione di Trish.

Un omicidio che coinvolge un fenomeno del football del College porta Riggs e Murtaugh a indagare nel redditizio e corrotto mondo del reclutamento universitario. Murtaugh considera un grande cambiamento nella sua vita professionale e Riggs contempla un cambiamento ancora più grande nella sua vita personale, quando inizia a frequentare l’agente Karen Palmer.

Riggs e Murtaugh e Karen Palmer acquisiscono nuove informazioni su imminenti pericolose azioni del Cartello. Il rapporto personale tra Riggs e Palmer preoccupa Avery e Delgado. Nel frattempo, Trish esplora le potenzialità di una nuova e straordinaria opportunità di carriera.

Riggs fa una scoperta sconvolgente sulla morte di Miranda che lo spinge a cercare risposte dal Cartello. Nel frattempo Murtaugh è diviso tra l’impegno con il suo partner e l’impegno con la sua famiglia.