L'estate sta finendo per Peter Parker, che si appresta a iniziare il primo anno di liceo, mentre Spider-Man affronta la sua prima vera sfida contro gli Enforcers e il suo primo super-criminale, l'Avvoltoio.

Peter diventa tutor della popolare Liz Allan. Nel frattempo, come Spider-Man cerca di fermare il criminale Max Dillon, disposto a tutto per trovare una cura all'incidente che lo ha trasformato in Electro.

Quando le decisioni del dottor Curt Connors lo trasformano in Lizard, Peter Parker e Spider-Man devono imparare ad assumere le responsabilità delle loro scelte.

Mentre Peter si assume l'onere di aiutare Zia May con le bollette, Montana (uno dei membri degli Enforcers) diventa il criminale Shocker per compiere la sua missione: eliminare Spider-Man.

Peter e Harry cercano di entrare nella squadra di football della scuola. Spider-Man fa il suo primo incontro con il galeotto Flint Marko, divenuto da poco l'Uomo Sabbia.

Peter è in difficoltà a trovare una compagna per il ballo di fine anno. Dopo uno scontro con Rhino, Spider-Man incontra la Mano Invisibile, che fa al supereroe una proposta interessante.

Peter stupisce tutti i suoi amici portando Mary Jane Watson al ballo della Midtown High. Il misterioso Green Goblin tenta di convincere Tombstone a rovesciare Big Man e diventare il nuovo capo criminale di New York.

Peter realizza che ogni azione ha delle conseguenze quando il mite Dr. Otto Octavius diventa il megalomane Dottor Octopus per mano di Green Goblin, scatenando il caos.

Mentre il figlio di J. Jonah Jameson tenta di atterrare con il suo space shuttle in avaria, Spider-Man si scontra con Green Goblin, ma la sfida più grande per Peter inizia quando scopre la vera identità del suo nemico.

Spider-Man sorprende la Gatta Nera mentre è intenta a rubare una misteriosa sostanza aliena dal laboratorio del Dr. Connors e quando questa si lega al costume di Peter, i due decidono di fare squadra, ignari che anche altri tentano di impadronirsene.

L'evasione di Rhino, Electro, Uomo Sabbia, Testa di Martello e del Dottor Octopus viene facilmente sventata grazie ai nuovi poteri del costume di Spider-Man, ma a un caro prezzo. Nel frattempo, Peter viene subissato di critiche a scuola per le foto dell'Uomo Ragno.

Vedendo le ricadute che sta avendo sui suoi amici, Peter tenta di sbarazzarsi del costume sottoponendolo al suono delle campane, risvegliando in lui i traumi della morte di Zio Ben. Il simbionte, ancora in vita, trova un nuovo ospite.

Peter è entusiasta per le dimissioni di Zia May dall'ospedale, ma la festa dura poco quando il giornalista Eddie Brock (trasformato in Venom dal simbionte alieno) irrompe sulla scena con l'intenzione di uccidere l'Uomo Ragno.