Il Dottor Ephraim Goodweather del Centro per il Controllo delle Malattie Infettive guida il suo team nelle indagini per uno strano virus che ha ucciso tutti i passeggeri di un aereo.

I quattro sopravvissuti cominciano a manifestare strani sintomi, ma il tentativo di Eph e Nora di metterli in quarantena è contrastato da una campagna di disinformazione. Intanto Setrakian riceve una visita a sorpresa da una vecchia conoscenza.

Eph e Nora lottano per salvare il capitano Redfern prima del sopraggiungere degli orrorifici effetti del virus. Degli attacchi di ratti segnalano che qualcosa d’inesplicabile sta accadendo sotto la città. Rilasciato dalla prigione, Setrakian comincia il suo spietato piano per fermare la diffusione della malattia.

Un’autopsia segreta dimostra la bizzarra progressione del misterioso virus suggerendo a Jim di fare una sorprendente confessione. Eph e Nora sono impegnati nella ricerca del padre della più giovane vittima della tragedia aerea, ma qualcuno li ostacola. Ansel, alle prese con la malattia, prende contromisure disperate per proteggere la famiglia.

Senza Nora, Eph si unisce a malincuore alla ricerca di Setrakian nella speranza di raccogliere abbastanza prove da poter autorizzare la quarantena. Fet ha un incontro inaspettato nel tunnel della metropolitana.

Dopo l’allarme Kelly lascia la città con Zack di fronte alla diffusione della peste ed Eph è arrestato dall’Fbi. Eichhorst ha un lavoro per Gus. Setrakian capisce che l’arrivo dell’eclissi è l’inizio della fine.

Setrakian, Eph e Nora formulano un piano per rintracciare il Padrone usando Jim come esca. Il passato di Eichhorst e Setrakian è rivelato. Neeva lotta per proteggere i bambini mentre incontra un misterioso sconosciuto.

Dopo aver scoperto la potenza della luce ultravioletta contro gli strigoi, Setrakian acquisisce un nuovo e improbabile discepolo. Un veloce viaggio a Brooklyn si trasforma in una mortale notte d’assedio.

Eph corre a salvaguardare la famiglia solo per apprendere che Kelly è scomparsa. Dutch rivela il suo ruolo nel piano di Palmer. Gus è costretto a prendere una difficile decisione su Felix.

Eph investiga sulla scomparsa di Kelly e lotta con ciò che trova. Dutch persegue un piano per rivalersi su Palmer. Fitzwilliam compie una sorprendente scelta.

Setrakian guida Eph, Fet e Nora in una caccia alla tana del Padrone. Lasciato alle spalle il banco dei pegni con Mariela, Zack rischia la sua incolumità per lei.

Dutch ritorna con un piano di trasmissione per l’allarme di Eph sulla peste vampirica, ma si scontra con una nuova minaccia quando Eichhorst lancia un attacco contro il banco dei pegni. Palmer riceve una visita speciale. Gus si attrezza per la battaglia in arrivo ma scopre che c’è un altro misterioso fattore coinvolto.

Eph e Fet compiono una ricognizione per preparare un assalto al fine di uccidere il Padrone. Nel frattempo, Gus si allinea con una strana forza che può far pendere la battaglia in una direzione imprevista.